Naudodami dirbtinio intelekto tipą, žinomą kaip gilus mokymasis, MIT mokslininkai atrado junginių klasę, galinčią sunaikinti vaistams atsparią bakteriją, kuri kasmet Jungtinėse Valstijose sukelia daugiau nei 10 000 mirčių.
Šiandien pasirodžiusiame tyrime Gamtamokslininkai parodė, kad šie junginiai gali nužudyti atsparų meticilinui Staphylococcus aureus (MRSA), auginamas laboratoriniame lėkštelėje ir dviejuose MRSA infekcijos modeliuose. Šie junginiai taip pat labai mažai toksiški žmogaus ląstelėms, todėl jie yra ypač geri vaistų kandidatai.
Pagrindinė naujojo tyrimo naujovė yra ta, kad mokslininkai taip pat sugebėjo išsiaiškinti, kokią informaciją naudojo giluminio mokymosi modelis, kad prognozuotų antibiotikų stiprumą. Šios žinios galėtų padėti tyrėjams sukurti papildomus vaistus, kurie galėtų veikti dar geriau nei tie, kurie nustatyti pagal modelį.
„Įžvalga buvo tokia, kad galėjome pamatyti, ką modeliai išmoko, kad galėtų nuspėti, kad tam tikros molekulės sukurs gerus antibiotikus. Mūsų darbas suteikia sistemą, kuri yra efektyvi laiko, išteklių naudojimo ir mechaniškai įžvalgi, cheminės struktūros požiūriu, tokiais būdais, kurių iki šiol neturėjome“, – sako Jamesas Collinsas, Termeer medicinos inžinerijos ir mokslo profesorius. MIT medicinos inžinerijos ir mokslo institute (IMES) ir biologinės inžinerijos katedroje.
Felixas Wongas, IMES ir MIT bei Harvardo plataus instituto doktorantas, ir Erica Zheng, buvusi Harvardo medicinos mokyklos absolventė, kuriai patarė Collinsas, yra pagrindiniai tyrimo, kuris yra Antibiotikų-AI projekto dalis, autoriai. MIT. Šio projekto, kuriam vadovauja Collins, misija – per septynerius metus atrasti naujas antibiotikų klases nuo septynių tipų mirtinų bakterijų.
Paaiškinamos prognozės
MRSA, kuria kasmet Jungtinėse Valstijose užkrečia daugiau nei 80 000 žmonių, dažnai sukelia odos infekcijas arba pneumoniją. Sunkūs atvejai gali sukelti sepsį, potencialiai mirtiną kraujo infekciją.
Per pastaruosius kelerius metus Collinsas ir jo kolegos iš MIT Abdul Latif Jameel klinikos mašininio mokymosi sveikatos srityje (Jameel Clinic) pradėjo naudoti gilų mokymąsi, kad bandytų rasti naujų antibiotikų. Jų darbas davė galimų narkotikų prieš Acinetobacter baumanniidažnai ligoninėse aptinkama bakterija ir daugelis kitų vaistams atsparių bakterijų.
Šie junginiai buvo nustatyti naudojant giluminio mokymosi modelius, kurie gali išmokti identifikuoti chemines struktūras, susijusias su antimikrobiniu aktyvumu. Tada šie modeliai atsijoja per milijonus kitų junginių ir sukuria prognozes, kurie iš jų gali turėti stiprų antimikrobinį aktyvumą.
Tokio tipo paieškos pasiteisino, tačiau vienas šio požiūrio apribojimas yra tas, kad modeliai yra „juodosios dėžės“, o tai reiškia, kad neįmanoma žinoti, kokiomis ypatybėmis modelis remiasi savo prognozėmis. Jei mokslininkai žinotų, kaip modeliai daro savo prognozes, jiems galėtų būti lengviau nustatyti ar sukurti papildomus antibiotikus.
„Tai, ką mes nusprendėme padaryti šiame tyrime, buvo atidaryti juodąją dėžę“, – sako Wongas. „Šie modeliai susideda iš labai daug skaičiavimų, kurie imituoja neuroninius ryšius, ir niekas iš tikrųjų nežino, kas vyksta po gaubtu.
Pirma, mokslininkai parengė gilaus mokymosi modelį, naudodami iš esmės išplėstus duomenų rinkinius. Jie surinko šiuos mokymo duomenis ištyrę apie 39 000 junginių antibiotikų aktyvumui prieš MRSA, o tada į modelį įtraukė šiuos duomenis ir informaciją apie junginių chemines struktūras.
„Iš esmės bet kurią molekulę galite pavaizduoti kaip cheminę struktūrą, taip pat galite pasakyti modeliui, ar ta cheminė struktūra yra antibakterinė, ar ne“, – sako Wongas. „Modelis mokomas pagal daugybę tokių pavyzdžių. Jei tada suteiksite jam kokią nors naują molekulę, naują atomų ir ryšių išdėstymą, tai gali parodyti tikimybę, kad šis junginys, kaip manoma, bus antibakterinis.
Norėdami išsiaiškinti, kaip modelis daro savo prognozes, mokslininkai pritaikė algoritmą, žinomą kaip Monte Karlo medžio paieška, kuris buvo naudojamas siekiant padėti kitiems gilaus mokymosi modeliams, pvz., AlphaGo, padaryti aiškiau paaiškinamus. Šis paieškos algoritmas leidžia modeliui sugeneruoti ne tik kiekvienos molekulės antimikrobinio aktyvumo įvertinimą, bet ir nuspėti, kurios molekulės substruktūros greičiausiai lemia tą aktyvumą.
Stipri veikla
Siekdami dar labiau susiaurinti vaistų kandidatų grupę, mokslininkai parengė tris papildomus gilaus mokymosi modelius, kad nuspėtų, ar junginiai buvo toksiški trims skirtingų tipų žmogaus ląstelėms. Sujungę šią informaciją su antimikrobinio aktyvumo prognozėmis, mokslininkai atrado junginių, galinčių sunaikinti mikrobus ir tuo pačiu turėti minimalų neigiamą poveikį žmogaus organizmui.
Naudodamiesi šia modelių kolekcija, mokslininkai patikrino apie 12 milijonų junginių, kurie visi yra parduodami. Iš šios kolekcijos modeliai nustatė penkių skirtingų klasių junginius, pagrįstus molekulių cheminėmis struktūromis, kurios, kaip prognozuojama, yra aktyvios prieš MRSA.
Tyrėjai įsigijo apie 280 junginių ir išbandė juos prieš MRSA, užaugintą laboratorinėje lėkštelėje, leisdami jiems nustatyti du iš tos pačios klasės, kurie atrodė labai perspektyvūs antibiotikai. Atliekant bandymus su dviem pelių modeliais, vienas su MRSA odos infekcija ir vienas su sistemine MRSA infekcija, kiekvienas iš šių junginių sumažino MRSA populiaciją 10 kartų.
Eksperimentai atskleidė, kad junginiai naikina bakterijas, sutrikdydami jų gebėjimą išlaikyti elektrocheminį gradientą per jų ląstelių membranas. Šis gradientas reikalingas daugeliui svarbių ląstelių funkcijų, įskaitant gebėjimą gaminti ATP (molekules, kurias ląstelės naudoja energijai kaupti). Atrodo, kad 2020 m. Collinso laboratorijoje aptiktas antibiotikų kandidatas halicinas veikia panašiu mechanizmu, bet būdingas gramneigiamoms bakterijoms (bakterijoms su plonomis ląstelių sienelėmis). MRSA yra gramteigiama bakterija su storesnėmis ląstelių sienelėmis.
„Turime gana tvirtų įrodymų, kad ši nauja struktūrinė klasė yra aktyvi prieš gramteigiamus patogenus, selektyviai išsklaidydama protonų varomąją jėgą bakterijose”, – sako Wongas. „Molekulės selektyviai atakuoja bakterijų ląstelių membranas taip, kad nepadarytų esminės žalos žmogaus ląstelių membranoms. Mūsų žymiai padidintas gilaus mokymosi metodas leido mums numatyti šią naują struktūrinę antibiotikų klasę ir leido nustatyti, kad jis nėra toksiškas žmogaus ląstelėms.
Tyrėjai pasidalino savo išvadomis su Phare Bio, ne pelno organizacija, kurią Collins ir kiti įkūrė kaip Antibiotikų-AI projekto dalį. Ne pelno organizacija dabar planuoja atlikti išsamesnę šių junginių cheminių savybių ir galimo klinikinio naudojimo analizę. Tuo tarpu Collinso laboratorija, remdamasi naujojo tyrimo išvadomis, kuria papildomus vaistų kandidatus, taip pat naudoja modelius ieškant junginių, galinčių sunaikinti kitų tipų bakterijas.
„Mes jau naudojame panašius metodus, pagrįstus cheminėmis struktūromis, kurdami junginius de novo, ir, žinoma, galime lengvai pritaikyti šį metodą, kad atrastume naujas antibiotikų klases prieš skirtingus patogenus“, – sako Wongas.
Be MIT, Harvardo ir Plačiojo instituto, prie šio straipsnio prisidedančios institucijos yra Integrated Biosciences, Inc., Wyss Biologiškai įkvėptos inžinerijos institutas ir Leibnizo polimerų tyrimų institutas Drezdene, Vokietijoje. Tyrimą finansavo James S. McDonnell fondas, JAV Nacionalinis alergijos ir infekcinių ligų institutas, Šveicarijos nacionalinis mokslo fondas, Bantingo stipendijų programa, Volkswagen fondas, Gynybos grėsmių mažinimo agentūra, JAV nacionaliniai sveikatos institutai, ir Broad Institute. Antibiotikų-AI projektą finansuoja „Audacious Project“, „Flu Lab“, „Sea Grape Foundation“, „Wyss“ fondas ir anoniminis donoras.
