Ląstelių perprogramavimo strategija apima tikslinių genetinių intervencijų naudojimą, kad ląstelė būtų pakeista į naują būseną. Pavyzdžiui, šis metodas yra daug žadantis imunoterapijoje, kai mokslininkai gali perprogramuoti paciento T ląsteles, kad jos būtų stipresnės vėžio žudynės. Kada nors šis metodas taip pat galėtų padėti nustatyti gyvybę gelbstinčius vėžio gydymo būdus arba regeneracinius gydymo būdus, kurie atkuria ligų nuniokotus organus.
Tačiau žmogaus kūnas turi apie 20 000 genų, o genetinis sutrikimas gali būti susijęs su genų deriniu arba bet kuriuo iš daugiau nei 1 000 transkripcijos faktorių, kurie reguliuoja genus. Kadangi paieškos erdvė yra didžiulė, o genetiniai eksperimentai yra brangūs, mokslininkai dažnai stengiasi rasti idealų trikdymą konkrečiam pritaikymui.
Mokslininkai iš MIT ir Harvardo universiteto sukūrė naują skaičiavimo metodą, kuris gali efektyviai nustatyti optimalius genetinius sutrikimus, pagrįstus daug mažesniu eksperimentų skaičiumi nei tradiciniai metodai.
Jų algoritminė technika naudoja priežasties ir pasekmės ryšį tarp sudėtingos sistemos veiksnių, tokių kaip genomo reguliavimas, kad būtų teikiama pirmenybė geriausiam įsikišimui kiekviename nuoseklių eksperimentų etape.
Tyrėjai atliko griežtą teorinę analizę, kad nustatytų, ar jų technika iš tikrųjų nustatė optimalias intervencijas. Turėdami šią teorinę sistemą, jie pritaikė algoritmus tikriems biologiniams duomenims, skirtiems imituoti ląstelių perprogramavimo eksperimentą. Jų algoritmai buvo veiksmingiausi ir efektyviausi.
„Per dažnai didelio masto eksperimentai rengiami empiriškai. Kruopšti nuoseklaus eksperimentavimo priežastinė sistema gali leisti nustatyti optimalias intervencijas atliekant mažiau bandymų ir taip sumažinti eksperimentines išlaidas“, – sako vyresnioji autorė Caroline Uhler, Elektros inžinerijos ir informatikos katedros (EECS) profesorė, kuri taip pat yra viena iš direktorių. MIT ir Harvardo plačiajame institute Erico ir Wendy Schmidt centro bei MIT Informacijos ir sprendimų sistemų laboratorijos (LIDS) ir Duomenų, sistemų ir visuomenės instituto (IDSS) mokslininkas.
Prisijungimas prie Uhlerio popieriuje, kuris šiandien pasirodo Gamtos mašinos intelektas, yra pagrindinis autorius Jiaqi Zhang, absolventas ir Erico ir Wendy Schmidt centro bendradarbis; bendraautorius Themistoklis P. Sapsis, MIT mechanikos ir vandenynų inžinerijos profesorius ir IDSS narys; ir kiti Harvarde ir MIT.
Aktyvus mokymasis
Kai mokslininkai bando sukurti veiksmingą intervenciją sudėtingai sistemai, pavyzdžiui, perprogramuojant ląsteles, jie dažnai eksperimentus atlieka nuosekliai. Tokie nustatymai idealiai tinka naudoti mašininio mokymosi metodą, vadinamą aktyviu mokymusi. Duomenų pavyzdžiai renkami ir naudojami norint išmokti sistemos modelį, apimantį iki šiol surinktas žinias. Remiantis šiuo modeliu, sukurta gavimo funkcija – lygtis, kuri įvertina visas galimas intervencijas ir pasirenka geriausią, kurią galima išbandyti kitame bandyme.
Šis procesas kartojamas tol, kol nustatoma optimali intervencija (arba baigiasi ištekliai tolesniems eksperimentams finansuoti).
„Nors yra keletas bendrųjų gavimo funkcijų, skirtų nuosekliai kurti eksperimentus, jos nėra veiksmingos tokio sudėtingumo problemoms spręsti, todėl konvergencija yra labai lėta”, – aiškina Sapsis.
Įsigijimo funkcijose paprastai atsižvelgiama į koreliaciją tarp veiksnių, pvz., kurie genai yra kartu išreikšti. Tačiau sutelkiant dėmesį tik į koreliaciją, nepaisoma reguliavimo santykių ar priežastinės sistemos struktūros. Pavyzdžiui, genetinė intervencija gali paveikti tik pasroviui esančių genų ekspresiją, tačiau koreliacija pagrįstas metodas negalėtų atskirti genų, esančių prieš srovę ar pasroviui.
„Galite išmokti dalį šių priežastinių žinių iš duomenų ir panaudoti jas veiksmingiau suplanuoti intervenciją“, – aiškina Zhang.
MIT ir Harvardo mokslininkai panaudojo šią pagrindinę priežastinę savo technikos struktūrą. Pirma, jie kruopščiai sukūrė algoritmą, kad jis galėtų sužinoti tik sistemos modelius, kuriuose atsižvelgiama į priežastinius ryšius.
Tada mokslininkai sukūrė gavimo funkciją, kad ji automatiškai įvertintų intervencijas, naudodama informaciją apie šiuos priežastinius ryšius. Jie sukūrė šią funkciją, todėl pirmenybė teikiama informatyviausioms intervencijoms, t. y. toms, kurios greičiausiai paskatins optimalią intervenciją vėlesniuose eksperimentuose.
„Svarstydami priežastinius modelius, o ne koreliaciniais modeliais, jau galime atmesti tam tikras intervencijas. Tada, kai gaunate naujų duomenų, galite sužinoti tikslesnį priežastinį modelį ir taip dar labiau sumažinti intervencijų erdvę“, – aiškina Uhleris.
Dėl šios mažesnės paieškos erdvės, kartu su įsigijimo funkcijos dėmesiu informatyviausioms intervencijoms, jų požiūris yra toks efektyvus.
Tyrėjai toliau patobulino savo gavimo funkciją naudodami metodą, vadinamą išvesties svoriu, įkvėptą ekstremalių įvykių sudėtingose sistemose tyrimo. Šis metodas kruopščiai pabrėžia intervencijas, kurios greičiausiai yra arčiau optimalios intervencijos.
„Iš esmės optimalią intervenciją vertiname kaip „ekstremalų įvykį“ visų galimų, neoptimalių intervencijų erdvėje ir naudojame kai kurias idėjas, kurias sukūrėme šioms problemoms spręsti“, – sako Sapsis.
Padidintas efektyvumas
Jie išbandė savo algoritmus naudodamiesi realiais biologiniais duomenimis imituotame ląstelių perprogramavimo eksperimente. Šiam testui jie ieškojo genetinio sutrikimo, dėl kurio pasikeistų vidutinė genų ekspresija. Jų įsigijimo funkcijos nuosekliai nustatė geresnes intervencijas nei pradiniai metodai kiekviename daugiapakopio eksperimento etape.
„Jei nutrauktumėte eksperimentą bet kuriame etape, mūsų eksperimentas vis tiek būtų efektyvesnis nei pradinės linijos. Tai reiškia, kad galite atlikti mažiau eksperimentų ir gauti tuos pačius arba geresnius rezultatus“, – sako Zhang.
Šiuo metu mokslininkai dirba su eksperimentatoriais, kad pritaikytų savo techniką ląstelių perprogramavimui laboratorijoje.
Jų požiūris taip pat galėtų būti taikomas ne genomikos problemoms spręsti, pavyzdžiui, nustatant optimalias vartojimo produktų kainas arba įgalinant optimalų grįžtamojo ryšio valdymą skysčių mechanikos programose.
Ateityje jie planuoja patobulinti savo optimizavimo techniką, ne tik tuos, kurie siekia atitikti norimą vidurkį. Be to, jų metodas daro prielaidą, kad mokslininkai jau supranta priežastinius ryšius savo sistemoje, tačiau būsimame darbe būtų galima ištirti, kaip panaudoti dirbtinį intelektą, kad išmoktų tą informaciją.
Šį darbą iš dalies finansavo Karinio jūrų laivyno tyrimų biuras, MIT-IBM Watson AI laboratorija, MIT J-klinika mašinų mokymuisi ir sveikatai, Erico ir Wendy Schmidt centras prie Broad Institute, Simonso tyrėjo apdovanojimas, oro pajėgų mokslinių tyrimų biuras ir Nacionalinio mokslo fondo absolventų stipendija.
