Visoje žinomoje visatoje yra begalė molekulių. Tačiau kokia dalis šių molekulių turi potencialių į vaistus panašių savybių, kurias būtų galima panaudoti kuriant gyvybę gelbstinčius vaistus? Milijonai? Milijardai? Trilijonai? Atsakymas: novemdecilijonas, arba 1060. Šis gargantiuaniškas skaičius pailgina vaistų nuo sparčiai plintančių ligų, tokių kaip Covid-19, kūrimo procesą, nes jis gerokai pranoksta esamų vaistų kūrimo modelių galimybes. Palyginimui, Pieno kelyje yra apie 100 milijardus, arba 1011, žvaigždžių.
Straipsnyje, kuris bus pristatytas Tarptautinėje mašinų mokymosi konferencijoje (ICML), MIT mokslininkai sukūrė geometrinį gilaus mokymosi modelį „EquiBind”, kuris, sėkmingai jungdamas į vaistus panašias molekules su baltymais, yra 1,200 kartų greitesnis už vieną iš greičiausių esamų kompiuterinių molekulinio jungimo modelių „QuickVina2-W”. EquiBind remiasi savo pirmtaku EquiDock, kuris specializuojasi surišant du baltymus, naudojant metodą, kurį sukūrė neseniai miręs Octavian-Eugen Ganea, MIT Kompiuterių mokslo ir dirbtinio intelekto laboratorijos ir Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health (Jameel Clinic) postdocas, kuris taip pat yra vienas iš EquiBind straipsnio bendraautorių.
Prieš pradedant kurti vaistus, vaistų tyrėjai turi rasti perspektyvias į vaistus panašias molekules, kurios gali tinkamai prisijungti arba „prisišvartuoti” prie tam tikrų baltymų taikinių procese, kuris vadinamas vaistų atradimu. Sėkmingai prisijungęs prie baltymo, prisijungęs vaistas, dar vadinamas ligandu, gali sustabdyti baltymo veikimą. Jei taip atsitinka su esminiu bakterijos baltymu, jis gali sunaikinti bakteriją ir apsaugoti žmogaus organizmą
Tačiau vaistų atradimo procesas gali būti brangus tiek finansiškai, tiek skaičiavimo požiūriu – į šį procesą išleidžiama milijardai dolerių, o prieš galutinį Maisto ir vaistų administracijos patvirtinimą reikia daugiau nei dešimtmečio kūrimo ir bandymų. Be to, 90 proc. visų vaistų, išbandytų su žmonėmis, nepasiteisina, nes neturi jokio poveikio arba turi per daug šalutinių poveikių. Vienas iš būdų, kaip farmacijos kompanijos kompensuoja šių nesėkmių išlaidas, yra padidinti sėkmingų vaistų kainas.
Dabartinis kompiuterinis procesas, skirtas perspektyvių vaistų kandidatinių molekulių paieškai, vyksta taip: dauguma moderniausių kompiuterinių modelių remiasi didele kandidatinių molekulių atranka kartu su tokiais metodais, kaip balų skaičiavimas, reitingavimas ir derinimas, siekiant gauti geriausią ligando ir baltymo „atitikimą”.
Hannesas Štarkas (Hannes Stärk), pagrindinis straipsnio autorius, MIT Elektros inžinerijos ir informatikos katedros pirmakursis magistrantas, kurį konsultuoja Regina Barzilay ir Tommi Jaakkola, tipines ligando ir baltymo jungimosi metodikas lygina su „bandymu įkišti raktą į spyną su daugybe rakto skylučių” Tipiniai modeliai, prieš išrinkdami geriausią, kiekvieną raktą įvertina laiko sąnaudomis. Tuo tarpu „EquiBind” tiesiogiai numato tikslią rakto vietą vienu žingsniu, iš anksto nežinant baltymo tikslinės kišenės, o tai vadinama akluoju jungimu.”
Skirtingai nuo daugumos modelių, kuriems reikia kelių bandymų rasti palankią ligando padėtį baltyme, „EquiBind” jau turi integruotą geometrinį mąstymą, kuris padeda modeliui išmokti pagrindinę molekulių fiziką ir sėkmingai apibendrinti, kad susidūrus su naujais, nematytais duomenimis būtų galima geriau prognozuoti
Šių rezultatų paskelbimas greitai patraukė pramonės specialistų dėmesį, įskaitant Patą Waltersą, „Relay Therapeutics” vyriausiąjį duomenų pareigūną. Waltersas pasiūlė komandai išbandyti savo modelį su jau egzistuojančiu vaistu ir baltymu, naudojamu plaučių vėžiui, leukemijai ir virškinamojo trakto augliams gydyti. Daugumai tradicinių dokavimo metodų nepavyko sėkmingai surišti ligandų, kurie veikė tuos baltymus, o „EquiBind” pavyko.
„EquiBind” pateikia unikalų dokavimo problemos sprendimą, kuris apima ir pozos numatymą, ir surišimo vietos nustatymą”, – sako Waltersas. „Šis metodas, kuris naudoja informaciją iš tūkstančių viešai prieinamų kristalinių struktūrų, gali naujai paveikti šią sritį.”
„Mus nustebino tai, kad nors visi kiti metodai visiškai klydo arba teisingai nustatė tik vieną vietą, EquiBind sugebėjo ją patalpinti į teisingą kišenę, todėl labai džiaugėmės pamatę šio metodo rezultatus”, – sako Stärk.
Nors EquiBind sulaukė daug atsiliepimų iš pramonės specialistų, kurie padėjo komandai apsvarstyti praktinį skaičiavimo modelio panaudojimą, Stärk tikisi, kad liepą vyksiančioje ICML konferencijoje sulauks kitokių nuomonių.
„Labiausiai laukiu atsiliepimų – pasiūlymų, kaip toliau tobulinti modelį”, – sako jis. „Noriu aptarti su tais tyrėjais… pasakyti jiems, kokie, mano manymu, galėtų būti tolesni žingsniai, ir paskatinti juos toliau naudoti modelį savo darbams ir savo metodams… Jau dabar daug tyrėjų kreipėsi į mus ir klausė, ar, mūsų manymu, modelis galėtų būti naudingas jų problemai spręsti.”
Šį darbą iš dalies finansavo Farmacijos atradimų ir sintezės konsorciumas; Jameel klinika; DTRA Medicininių kovos su naujomis ir kylančiomis grėsmėmis priemonių atradimo programa; DARPA pagreitintų molekulinių atradimų programa; MIT-Takeda stipendija; ir NSF ekspedicijos dotacija Bendradarbiavimo moksliniai tyrimai:
Šis darbas skirtas Oktavijui-Eugenui Ganėjui, kuris įnešė esminį indėlį į geometrinio mašininio mokymosi tyrimus ir dosniai globojo daugybę studentų, atminti.
