Visoje žinomoje visatoje knibždėte knibžda begalinis molekulių skaičius. Bet kokia šių molekulių dalis turi potencialių į vaistus panašių bruožų, kuriuos galima panaudoti kuriant gyvybę gelbstinčius vaistus? Milijonai? Milijardai? Trilijonai? Atsakymas: novemdecillion, arba 1060. Šis milžiniškas skaičius prailgina vaistų, skirtų greitai plintančioms ligoms, tokioms kaip Covid 19, kūrimo procesą, nes tai gerokai daugiau nei gali būti apskaičiuota pagal esamus vaistų projektavimo modelius. Kalbant apie perspektyvą, Paukščių Takas turi apie 100 mlrd. arba 1019, žvaigždės.
Pranešime, kuris bus pristatytas tarptautinėje mašininio mokymosi konferencijoje ( ICML), MIT mokslininkai sukūrė geometrinį giluminio mokymosi modelį, vadinamą EquiBind, kuris yra 1 200 karto greitesnis nei vienas greičiausių esamų skaičiavimo molekulinio prijungimo modelių QuickVina2-W, sėkmingai surišdamas vaistus kaip molekulės baltymams. „EquiBind“ yra pagrįsta savo pirmtaku „EquiDock“, kuris specializuojasi dviejų baltymų surišime naudojant techniką, kurią sukūrė velionis Octavian-Eugen Ganea, neseniai MIT kompiuterių mokslo ir dirbtinio intelekto laboratorija ir Abdul Latif Jameel klinika, skirta mašininiam mokymuisi sveikatos srityje (Jameel klinika). postdoc, kuris taip pat buvo „EquiBind“ dokumento bendraautoris.
Prieš pradedant kurti vaistus, vaistų tyrinėtojai turi rasti daug žadančių į vaistus panašių molekulių, kurios galėtų tinkamai susieti arba „pritvirtinti“ tam tikri baltymų taikiniai procese, vadinamame vaistų atradimu. Sėkmingai prisijungus prie baltymo, surišantis vaistas, taip pat žinomas kaip ligandas, gali sustabdyti baltymo funkcionavimą. Jei taip atsitiks su esminiu bakterijos baltymu, ji gali sunaikinti bakteriją, suteikdama apsaugą žmogaus organizmui.
Tačiau vaistų atradimo procesas gali kainuoti tiek finansiškai, tiek brangiai. skaičiuojant, į procesą buvo išleista milijardai dolerių ir daugiau nei dešimtmetį trukusi kūryba ir bandymai prieš galutinį patvirtinimą iš Maisto ir vaistų administracijos. Be to, 90 procentas visų vaistų sugenda, kai jie buvo išbandyti su žmonėmis, nes neturi jokio poveikio arba per daug šalutinių poveikių. Vienas iš būdų, kaip vaistų įmonės kompensuoja išlaidas dėl šių nesėkmių, yra sėkmingų vaistų kainų didinimas.
Dabartinis skaičiavimo procesas ieškant perspektyvių vaistų kandidatų molekulių vyksta taip. : dauguma naujausių skaičiavimo modelių remiasi intensyvia kandidatų atranka ir tokiais metodais kaip balų nustatymas, reitingavimas ir koregavimas, kad ligandas ir baltymas būtų kuo geriau suderinti.
Hannesas Stärkas, pagrindinis šio straipsnio autorius ir pirmo kurso magistrantūros studentas, kuriam patarė Regina Barzilay ir Tommi Jaakkola iš MIT Elektros inžinerijos ir kompiuterių mokslo katedros, palygina tipišką ligandą surišimo su baltymais metodikos, skirtos „bandyti įkišti raktą į spyną, kurioje yra daug raktų skylių“. Įprasti modeliai daug laiko įvertina kiekvieną „tinkamumą“, prieš pasirenkant geriausią. Priešingai, „EquiBind“ vienu veiksmu tiesiogiai numato tikslią rakto vietą be išankstinių žinių apie baltymo tikslinę kišenę, kuri vadinama „akluoju prijungimu“.
Skirtingai nuo daugelio modelių, kuriems reikia Keletas bandymų rasti palankią ligando padėtį baltyme, „EquiBind“ jau turi įmontuotą geometrinį samprotavimą, kuris padeda modeliui išmokti pagrindinę molekulių fiziką ir sėkmingai apibendrinti, kad būtų galima geriau prognozuoti, kai susiduriama su naujais, nematytais duomenimis.
Šių išvadų paskelbimas greitai patraukė pramonės profesionalų dėmesį, įskaitant Patą Waltersą, vyriausiąjį „Relay Therapeutics“ duomenų pareigūną. Waltersas pasiūlė komandai išbandyti savo modelį su jau esamu vaistu ir baltymu, naudojamu plaučių vėžiui, leukemijai ir virškinimo trakto navikams. Nors dauguma tradicinių prijungimo metodų nesugebėjo sėkmingai surišti ligandų, kurie veikė tuos baltymus, „EquiBind“ pavyko.
„EquiBind yra unikalus prijungimo problemos sprendimas, apimantis abi pozų prognozes. ir įrišimo vietos identifikavimas“, – sako Walters. „Šis metodas, kuris panaudoja informaciją iš tūkstančių viešai prieinamų kristalų struktūrų, gali paveikti lauką naujais būdais. „EquiBind“ sugebėjo įdėti jį į tinkamą kišenę, todėl labai džiaugiamės matydami rezultatus“, – sako Stärk.
„EquiBind“ gavo daug atsiliepimų iš pramonės profesionalų, kurie padėjo komandai apsvarstyti praktinį skaičiavimo modelio panaudojimą. „Stärk“ tikisi rasti kitokias perspektyvas artėjančiame ICML liepos mėn.
„Labiausiai laukiu atsiliepimų – pasiūlymų, kaip toliau tobulinti modelį“, – sako jis. „Noriu diskutuoti su tais tyrėjais… pasakyti jiems, kokie, mano manymu, gali būti tolesni žingsniai, ir paskatinti juos eiti į priekį ir naudoti modelį savo straipsniams ir savo metodams… jau sulaukėme daug tyrėjų. klausiame, ar manome, kad modelis galėtų būti naudingas jų problemai spręsti.“
Šį darbą iš dalies finansavo Farmacijos atradimų ir sintezės konsorciumas; Jameel klinika; programa DTRA „Medicininių atsakomųjų priemonių prieš naujas ir kylančias grėsmes atradimas“; DARPA pagreitinto molekulinio atradimo programa; MIT-Takeda stipendija; ir NSF ekspedicijos dotacijos Bendradarbiaujantys tyrimai: Pasaulio supratimas per kodą.
Šis darbas skirtas Oktavianui-Eugenui Ganea atminti, kuris labai prisidėjo prie geometrinio mašininio mokymosi tyrimų ir dosniai vadovavo daugeliui studentų – puikus mokslininkas su nuolankia siela.
200 200
