Per pastaruosius kelis dešimtmečius buvo sukurta labai mažai naujų antibiotikų, daugiausia dėl to, kad dabartiniai galimų vaistų atrankos metodai yra nepaprastai brangūs ir atima daug laiko. Viena daug žadanti nauja strategija yra naudoti skaičiavimo modelius, kurie gali būti greitesnis ir pigesnis būdas nustatyti naujus vaistus.
Naujas MIT tyrimas atskleidžia vieno tokio skaičiavimo metodo galimybes ir apribojimus. Naudodami baltymų struktūras, sukurtas naudojant dirbtinio intelekto programą, vadinamą AlphaFold, mokslininkai ištyrė, ar esami modeliai gali tiksliai numatyti bakterijų baltymų ir antibakterinių junginių sąveiką. Jei taip, mokslininkai galėtų pradėti naudoti tokio tipo modeliavimą, kad atliktų didelio masto naujų junginių, nukreiptų į anksčiau neskirtus baltymus, ekranus. Tai leistų sukurti antibiotikų su precedento neturinčiais veikimo mechanizmais, o tai yra būtina užduotis sprendžiant atsparumo antibiotikams krizę.
Tačiau mokslininkai, vadovaujami Jameso Collinso, Termeero medicinos inžinerijos profesoriaus ir Mokslas MIT medicinos inžinerijos ir mokslo institute (IMES) ir Biologinės inžinerijos katedroje nustatė, kad šie esami modeliai netinkamai tinka šiam tikslui. Tiesą sakant, jų prognozės pasiteisino šiek tiek geriau nei atsitiktinumas.
„Proveržiai, tokie kaip „AlphaFold“, plečia galimybes ieškoti vaistų in silico, tačiau šie pokyčiai turi būti derinami su papildoma pažanga kitose srityse. modeliavimo aspektai, kurie yra narkotikų atradimo pastangų dalis“, – sako Collinsas. „Mūsų tyrimas kalba apie dabartinius vaistų atradimo skaičiavimo platformų gebėjimus ir apribojimus.“
Naujajame tyrime mokslininkai sugebėjo pagerinti šių modelių veikimą , žinomas kaip molekulinio prijungimo modeliavimas, taikant mašininio mokymosi metodus rezultatams patikslinti. Tačiau norint visapusiškai pasinaudoti AlphaFold teikiamomis baltymų struktūromis, reikės daugiau patobulinimų, teigia mokslininkai.
Collinsas yra vyresnysis tyrimo, kuris šiandien pasirodo žurnale Molekulinių sistemų biologija. MIT postdocs Felix Wong ir Aarti Krishnan yra pagrindiniai šio straipsnio autoriai.
Molekulinė sąveika
Naujas tyrimas yra dalis pastangų, kurias neseniai pradėjo Collinso laboratorija, pavadinta „Antibiotics-AI Project“, kurios tikslas – panaudoti dirbtinį intelektą naujiems antibiotikams atrasti ir sukurti.
AlphaFold, AI programinė įranga, kurią sukūrė DeepMind ir Google, tiksliai nuspėjo baltymų struktūras pagal jų aminorūgščių sekas. Ši technologija sukėlė jaudulį tarp mokslininkų, ieškančių naujų antibiotikų, kurie tikisi, kad jie galės panaudoti AlphaFold struktūras, kad surastų vaistus, kurie jungiasi prie specifinių bakterijų baltymų.
Norėdami patikrinti šios strategijos pagrįstumą, Collinsas ir jo mokiniai nusprendė ištirti 296 esminių baltymų iš E sąveiką. coli su 218 antibakteriniais junginiais, įskaitant antibiotikus, tokius kaip tetraciklinai.
Tyrėjai išanalizavo, kaip šie junginiai sąveikauja su E. coli baltymus naudojant molekulinio prijungimo modeliavimą, kuris numato, kaip stipriai dvi molekulės susijungs pagal jų formas ir fizines savybes.
Toks modeliavimas buvo sėkmingai atliktas. naudojamas tyrimuose, kuriuose tikrinamas didelis junginių skaičius prieš vieną baltymo taikinį, siekiant nustatyti junginius, kurie geriausiai jungiasi. Tačiau šiuo atveju, kai tyrėjai bandė patikrinti daugybę junginių prieš daugelį galimų taikinių, prognozės pasirodė daug mažiau tikslios.
Palyginus modelio prognozes su faktinėmis prognozėmis. 12 esminių baltymų, gautų iš laboratorinių eksperimentų, sąveikos, mokslininkai nustatė, kad modelio klaidingai teigiami rodikliai buvo panašūs į tikrus teigiamus rodiklius. Tai rodo, kad modelis negalėjo nuosekliai nustatyti tikrosios esamų vaistų ir jų taikinių sąveikos.
Naudodami matavimą, dažnai naudojamą skaičiavimo modeliams, žinomiems kaip auROC, įvertinti, mokslininkai taip pat nustatė prastus rezultatus. . „Naudodami šiuos standartinius molekulinio prijungimo modeliavimus, gavome maždaug 0,5 auROC reikšmę, o tai iš esmės rodo, kad jums sekasi ne geriau, nei atsitiktinai atspėjus“, – sako Collinsas.
Tyrėjai rado panašių rezultatų, taikydami šį modeliavimo metodą su baltymų struktūromis, kurios buvo nustatytos eksperimentiškai, o ne struktūromis, kurias numatė AlphaFold.
„Atrodo, kad „AlphaFold“ veikia apytiksliai taip pat, kaip eksperimentiškai nustatytas struktūras, bet mums reikia geriau dirbti su molekulinio prijungimo modeliais, jei ketiname efektyviai ir plačiai panaudoti AlphaFold vaistų atradimams“, – sako Collins.
)Geresnės prognozės
Viena iš galimų modelio prasto veikimo priežasčių yra ta, kad į modelį tiekiamos baltymų struktūros yra statinės, o biologinėse sistemose baltymai yra lankstūs ir dažnai keičia savo konfigūracijas.
Siekiant pagerinti modeliavimo metodo sėkmės rodiklį, tyrimas ers prognozes atliko per keturis papildomus mašininio mokymosi modelius. Šie modeliai mokomi naudojant duomenis, apibūdinančius, kaip baltymai ir kitos molekulės sąveikauja tarpusavyje, todėl į prognozes galima įtraukti daugiau informacijos.
„Mašininio mokymosi modeliai mokosi ne tik formų. , bet ir žinomų sąveikų chemines ir fizines savybes, o tada naudokite šią informaciją, kad iš naujo įvertintumėte prijungimo prognozes“, – sako Wongas. „Mes nustatėme, kad jei filtruotumėte sąveikas naudodami šiuos papildomus modelius, galite gauti didesnį tikrų teigiamų ir klaidingų teigiamų rezultatų santykį. Tyrėjai teigia, kad modeliavimo tipas gali būti naudojamas siekiant sėkmingai nustatyti naujus vaistus. Vienas iš būdų tai padaryti būtų apmokyti modelius gauti daugiau duomenų, įskaitant biofizines ir biochemines baltymų savybes bei skirtingas jų konformacijas ir kaip šios savybės įtakoja jų prisijungimą prie potencialių vaistų junginių.
)Šis tyrimas leidžia suprasti, kiek mes esame toli nuo visiško mašininiu mokymusi pagrįstų vaistų kūrimo paradigmų, ir pateikia fantastiškus eksperimentinius ir skaičiavimo etalonus, skatinančius ir nukreipiančius bei nukreipiančius pažangą šios ateities vizijos link“, – sako Roy Kishony. Techniono (Izraelio technologijos instituto) biologijos ir informatikos profesorius, kuris tyrime nedalyvavo.
Dėl tolesnės pažangos mokslininkai galės panaudoti DI galią. sukūrė baltymų struktūras, kad atrastų ne tik naujus antibiotikus, bet ir vaistus, skirtus įvairioms ligoms, įskaitant vėžį, gydyti, sako Collinsas. „Esame nusiteikę optimistiškai, kad patobulinus modeliavimo metodus ir plečiant skaičiavimo galią, šie metodai taps vis svarbesni atrandant vaistus“, – sako jis. „Tačiau turime nueiti ilgą kelią, kad pasiektume visą in silico narkotikų atradimo potencialą.“
Tyrimą finansavo James S. McDonnell fondas, Šveicarijos nacionalinis mokslo fondas. , Nacionalinis alergijos ir infekcinių ligų institutas, Nacionalinis sveikatos institutas ir MIT bei Harvardo platusis institutas. Projektą „Antibiotics-AI“ remia „Audacious Project“, „Flu Lab“, „Sea Grape Foundation“ ir „Wyss“ fondas.
12 12
